El mismo partido lo eligió candidato a la presidencia de la República.
El gobierno decidió encarcelarlo en San Luis Potosí bajo los cargos de conato de rebelión y ultraje a las autoridades. Logró escapar hacia Estados Unidos y desde San Antonio, Texas promulgó el Plan de San Luis, un llamado a las armas que posteriormente provocó la renuncia del Presidente Díaz en 1911 y una guerra civil con una duración alrededor de los diez años, además de la muerte de alrededor de un millón de mexicanos. La situación política no se remedió con la renuncia de Díaz. Madero fue elegido presidente y tomó posesión del cargo el 6 de noviembre, su mandato presidencial se caracterizó por encabezar un gobierno democrático pero poco identificado con las clases marginadas y por conservar en su gabinete antiguos porfiristas, lo cual provocaría varios alzamientos armados entre los que destacan los del campesino Emiliano Zapata quien el 25 de noviembre proclamó el Plan de Ayala exigiendo la restauración de los derechos agrarios y desconociendo a Madero como presidente, mientras En marzo de 1912, Pascual Orozco signó el Plan de la Empacadora, con las mismas pretensiones que Madero, para combatir los levantamientos eligió al general Victoriano Huerta, quien, si bien no logró controlar al primero, derrotó al segundo.Mientras esto sucedía Félix Díaz, sobrino de Porfirio, se levantó en armas pero fue capturado en Veracruz y estuvo a punto de ser ejecutado, pero Madero, desoyendo a sus colaboradores que aconsejaban fusilarle, le indultó. Orozco fue derrotado por Huerta y se vio obligado a huir a Estados Unidos.
Henry Lane Wilson, embajador norteamericano en México, preocupado por los intereses de las compañías de su país en México y por la política de Madero, decidió realizar un pacto con Díaz y Mondragón, con lo que comenzó la Decena Trágica.
El 19 de febrero, Madero y José María Pino Suárez, vicepresidente, fueron obligados a firmar la renuncia a sus cargos. Pedro Lascuráin se hizo cargo del poder ejecutivo 45 minutos y su único acto de gobierno fue nombrar a Huerta como secretario de Relaciones Exteriores. Acto seguido renunció y Victoriano Huerta entró a la presidencia. El 22 de febrero de 1913 y pese a la promesa de los golpistas de respetar su vida y facilitar su exilio a la isla de Cuba, Madero y el vicepresidente José María Pino Suárez fueron asesinados a un costado del Palacio de Lecumberri en la Ciudad de México.
